Urodził się w żydowskiej rodzinie w Newark w New Jersey i to właśnie w tych okolicach rozgrywa się akcja większości jego powieści.

W latach 50. przez dwa lata służył w amerykańskiej armii. Karierę pisarską rozpoczął po tym epizodzie. Debiutował w 1959 r. powieścią „Goodbye Columbus”, za którą otrzymał nagrodę „National Book Award”. Rozgłos zdobył jednak dopiero 10 lat później, powieścią „Kompleks Portnoya”.

Wśród jego najbardziej znanych powieści wymieniane są: „Operacja Shylock”, „Teatr Sabata”, „Amerykańska sielanka”.

Wielokrotnie był honorowany różnymi nagrodami. Dwa razy dostał National Book Critics Circle Award, trzy razy nagrodę PEN/Faulkner. Zdobył również nagrodę za całokształt twórczości PEN/Nabokov Award a także Bookera. Od lat wymieniany był jako kandydat do Nobla, którego jednak nigdy nie otrzymał.

– Zastanawiam się, czy gdybym zatytułował swoją powieść „Orgazm w czasach pazernego kapitalizmu” zamiast „Kompleks Portnoya” to zdobyłaby ona uznanie Akademii Szwedzkiej – mówił kilka lat temu w rozmowie z „New York Timesem” (rozmowę wydrukowały również „Książki. Magazyn do czytania”).

W 2014 r. przestał pojawiać się publicznie. Podczas występu w BBC ogłosił: – Obiecuję, że to mój ostatni występ, nie tylko w telewizji, ale w ogóle gdziekolwiek.

– Kiedy zdecydowałem, że kończę z pisaniem, rzeczywiście usiadłem do tych 31 książek, które wydałem między rokiem 1959 a 2010 r. Chciałem sprawdzić, czy nie zmarnowałem czasu. Tego człowiek nigdy nie może być pewny – stwierdził. – Wniosek, do jakiego doszedłem, kiedy skończyłem czytać, jest echem słów wypowiedzianych przez amerykańskiego boksera, mojego idola – Joe Louisa. Między 4. a 16. rokiem mojego życia był mistrzem świata wagi ciężkiej. Gdy przechodził na emeryturę i poproszono go o podsumowanie długiej kariery, streścił ją cudownie w dziesięciu słowach: „Zrobiłem wszystko, co tylko mogłem, środkami, jakie miałem do dyspozycji” – powiedział.